氮烯唑胺

上市前最后一关 不可不察 35种药物降解成基因杂质的机理研究

作者:科研文献拆解 / 关注公众号:zhiyueshou  发布:2019-10-20

近年来对工艺过程中的潜在基因毒性杂质和控制策略的研究逐渐充分,但是对药物降解成潜在基因毒性(PGI)杂质的研究却关注甚少。实际上药物降解成PGI的危害似乎更大:·没有清除工艺·所有的PGI可能直接危害到病人·要在整个保质期内考虑PGI的存在·只需要很微量的降解,就有可能产生超过阈值的PGI因此,了解药物降解形成基因毒素的机理对于制定适当的控制策略至关重要。预测潜在遗传毒性降解杂质的系统方法应该是支持高效药物开发的有价值的工具。本项工作是通过药物的公开信息数据库资料整理得到。通过研究分析了数百种药物和数千种降解杂质得到,降解得到的潜在基因毒性杂质有70%以上包含了以下五种警示结构:·小分子醛·α,β-不饱和羰基·芳香胺·环氧化物·多芳烃
潜在基因毒性杂质的来源有两种主要的方式:一、母药中已经包含警示结构这种情况也有两种主要分类A:降解产生和母药相同的警示结构oxybuprocaine (商品名: Novesin),氧丁普鲁卡因药物中的酯基水解之后产生芳香胺类警示结构,和母体中的芳香胺警示结构一致。根据EMEA等相关指导原则:如果母药和杂质的警示结构一致,可以使用母药的诱变数据来进行标准制定。
当然前提是杂质和母药的化学性质具有相似性,反应活性应该相差不大。B:降解产生和母药不同的警示结构对乙酰氨基酚本身含有芳香酰胺警示结构,水解之后生成芳香胺警示结构,和母药的警示结构不同。二、母药本身不含有警示结构这一类药物本身不具有警示结构,但是在降解之后,生成含有警示结构的杂质。丙泊酚结构简单,没有警示结构,但是苯酚容易被氧化生成双分子偶联的醌结构杂质,而醌作为一个活泼的迈克尔受体,容易引起DNA突变。药物降解数据库中降解成五类主要警示结构的详细机理分析对数据库中的药物和降解物进行评估发现:·322个母药分子中有221个具有警示结构(69%)· 1021个降解杂质中有336个具有警示结构(33%)· 1021个降解杂质中有155个杂质警示结构和母药的警示结构不同(15%)。一、药物降解成小分子醛降解成小分子醛的药物主要包含以下几类活性结构A:药物分子中含有亚胺结构代表药物:呋喃妥因反应机理:亚胺水解B:药物分子中含有苄基、苄基醇醚、苄基叔胺结构反应机理:氧化反应苄基位置自由基由于可以和苯环发生共振,因此反应活性很高,苄基位置氢原子很容易被自由基脱除。C:含有胺基环丙烷的药物代表药物:环丙氨嗪反应机理:光氧化D:苯乙酸结构代表药物:吲哚美辛反应机理:氧化脱羧
E:酮结构代表药物:美沙酮反应机理:Norrish ReactionF:酰胺结构代表药物:氟他胺反应机理:光诱导分解二、药物降解成不饱和醛A:烯丙基醇代表药物:多西他赛反应机理:烯丙基氧化
B:羰基β位季铵盐代表药物:顺阿曲库铵反应机理:霍夫曼消除C:羰基β位含有杂原子代表药物:达克罗宁
反应机理:水解后脱水
D:羰基β位含有羟基
代表药物:链菌生素反应机理:脱水E:环己烯代表药物:环巴比妥反应机理:烯丙基位置的氧化F:苯酚代表药物:丙泊酚
降解机理:氧化偶联G:邻苯二酚代表药物:肾上腺素、异丙肾上腺素反应机理:氧化三、药物降解成芳香胺A:酰基芳香胺代表药物:反应机理:水解B:芳香三氮烯代表药物:二脒那嗪反应机理:水解C:苯二氮卓类代表药物:咪达唑仑反应机理:光诱导水解四、生成环氧A:活泼双键类代表药物:吲哚嗪、坦螺旋霉素反应机理:氧化B:2-羟基-1-氯代烷烃代表药物:莫米松奥硝唑反应机理:邻位SN2取代五、降解生成多芳烃主要是双氯芬酸类药物反应机理:光诱导脱卤然后环化以上数据是根据已知的数据库资料整理得到,并非降解成含有警示结构的杂质就一定是基因毒性杂质,后续还需要根据更加详细的SAR分析、Ames实验来证实。比如,常见的不饱和醛、芳香胺虽然含有警示结构,但是很多的化合物Ames实验为阴性,经常在一些食品中作为添加剂使用;一些资料证实,对乙酰氨基酚的降解杂质-乙酰苯酚,Ames也是阴性。
关于基因毒性杂质和DNA的作用机理可以参见:基因毒性杂质和DNA反应机理大全 理解原理 轻松记住所有基毒以及最新的控制策略:三个案例讲解最新的基因杂质控制策略就当作基因毒性杂质研究的三部曲吧喜欢的朋友关注扩散一下,谢谢。就知道还有这个请求关注和扩散的结尾。看作者这么辛苦,结构式全是手画,机理考证的也算是严谨,遂了你一次吧。主要参考文献:1)Prediction of Drug Degradation Pathways leading to Structural Alerts for PotentialGenotoxic ImpuritiesDOI:10.1021/op100007q
2)MinLi: Organic Chemistry of Drug Degradation
3)Kinetic and mechanistic studies on the hydrolysisand photodegradation of diazepam and alprazolamDOi:10.1002/poc.861


本文作者 :科研文献拆解

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